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Thermodynamique et structuration des complexes entre nucléolipides et acides nucléiques

Directeurs de thèse : François DOLE - 05 56 84 30 29 / Laurence NAVAILLES - 05 56 84 56 61

Les nucléolipides1 sont des molécules hybrides qui combinent des propriétés d’autoassemblage associées à leur structure amphiphile et des propriétés fonctionnelles associées au nucléotide qu’elles portent. Ces dernières années ces molécules ont été l’objet de multiples études (bio)inspirées par le progrès qu’elles sont susceptibles d’apporter dans le transport et la protection de matériel génétique, combinaison de bonne efficacité et de moindre toxicité. Notre objectif à terme est de comprendre les mécanismes d’interactions spécifiques entre les bases portées par le nucléolipide et celles d’un acide nucléique en combinant études thermodynamiques et structurales en conditions physiologiques.

Pour cela, nous proposons de tester la qualité des interactions par la détermination de leurs caractéristiques thermodynamiques : constante d’association, enthalpie et entropie associées. Ce travail se fera essentiellement par calorimétrie de titration isotherme (ITC).

Toutefois, comme ces systèmes mettent en jeu une grande variété d’interactions (avec l’eau - liaisons hydrogène et protonation, électrostatiques car les espèces sont ioniques, autoassociations, assemblages supramoléculaires, etc.), il sera nécessaire de discriminer celles-ci en modifiant les paramètres moléculaires des constituants des complexes : nature chimique de la partie fonctionnelle du nucléolipide, idem pour sa partie structurante, variation du récepteur nucléique.

La structure des assemblages sera étudiée par diffraction des rayons X aux petits et grands angles pour déterminer les caractéristiques des complexes (symétrie des phases, périodicité) et le caractère fluide ou gel des membranes formées par les lipides nucléotides afin de les corréler avec les propriétés thermodynamiques.

1 Salim Khiati, Nathalie Pierre, Soahary Andriamanarivo, Mark W. Grinstaff, Nessim Arazam, Frédéric Nallet, Laurence Navailles and Philippe Barthélémy, Bioconjugate Chem. 2009, 20, 1765–177

Collaborations  : G. Sigaud (A2B, CRPP), F. Nallet (A2B, CRPP) et P. Barthélémy (INSERM – U869)